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肿瘤心脏病学研究进展——抗HER2药物篇

近年来,随着肿瘤早期诊断和治疗策略的不断更新进步,肿瘤患者的生存期得到延长,但抗癌治疗所带来的并发症发病率和死亡率却逐年增加。其中心血管疾病是抗肿瘤治疗引发的不良反应中最常见的疾病之一,因此肿瘤心脏病学(Onco-Cardiology)应运而生。2016年ESC指南将抗肿瘤药物引发的并发症主要分为九类:心肌功能障碍和心力衰竭;心脏瓣膜疾病;动脉高血压;周围血管疾病和脑卒中;血栓栓塞性疾病;冠状动脉疾病;心律失常;肺动脉高压;心包疾病。其中,心肌功能障碍和心力衰竭通常被描述为心脏毒性。本文主要介绍抗HER2类药物引发的心脏毒性。

抗HER2药物简介

人类表皮生长因子受体(HER2)是一种跨膜受体络氨酸激酶,在细胞生长和增至中期关键作用。目前研究发现HER2在人体乳腺、胃、肠等器官组织中均有表达,HER2过表达与肿瘤生长、复发和转移相关。曲妥珠单抗是一种重组DNA人源化单克隆抗体,以HER2基因调控的细胞表面P185糖蛋白为靶点进行治疗,经20年临床应用发现曲妥珠单抗可以显著提高HER2阳性浸润性乳腺癌的无进展生存期(DFS)和患者总生存率(OS)。但曲妥珠单抗引发的心脏毒性主要源于心脏收缩力下降,而不是心肌细胞的损伤或死亡因此通常认为曲妥珠单抗引发的心脏损害是可逆的。

症状

主要包括无症状性的左室射血分数(LVEF)降低、心动过速、胸部疼痛和充血性心力衰竭(CHF)等,其中最常见表现为无症状的LVEF降低。目前对于无症的LVEF下降的诊断标准在各个临床研究中存在争议,且不同研究者选用的监测手段也各不相同。当患者出现心肌损伤时,其症状与蒽环类引起的心肌损害症状相似,但曲妥珠单抗引发的心肌损伤为可逆性在停止治疗后即可恢复,且其心脏毒性与剂量无相关性。

危险因素

目前对于影响曲妥珠单抗心脏毒性的危险因素仍存在争议,但多项大型临床试验已证实曲妥珠单抗的危险因素主要为给药时间延长、联合蒽环类化疗和患者年龄较高。此外高血压、肥胖、绝经后状态、左胸壁放疗、合并冠状动脉疾病、吸烟和治疗期间大量饮酒会增加曲妥珠单抗心脏毒性相关风险。HERA试验通过对比曲妥珠单抗规范用药1 年和2年的治疗效果 , 发现经过规范治疗2 年的患者不仅没有更多临床获益,反而明显增加了药物引发心脏毒性的风险。

临床实践中为确保患者安全高效的治疗,在曲妥珠用药前应根据患者具体情况评估其危险因素 , 予以合理的心脏监测及治疗从而达到疗效最大化 , 毒性最小化。

心脏毒性的监测

在进行曲妥珠单抗用药前应先进行患者基线评估,主要包括患者病史、体格检查、12 导联心电图和通过超声心动图或心脏放射性核素(MUGA)扫描进行LVEF测量。并综合考虑患者年龄、已进行的化疗类型、冠状动脉疾病、心房颤动 / 扑动、糖尿病、高血压和肾功能衰竭等危险因素。临床中通常使用LVEF下降情况作为心脏毒性的评判指标 , 但近年来国际研究表明基线左室舒张末期容积 (LEVD)作为心脏毒性的独立预测因比 LVEF 更可靠,因此可结合LEVD和LVEF综合进行判断。

管理和干预

1. 根据指南在用药期间密切监测患者是否出现亚临床心肌病

2. 避免在使用曲妥珠单抗的同时使用蒽环类药物

3. β受体阻滞剂的应用。患者接受蒽环类药物联合曲妥珠单抗时应用β受体阻滞剂可减少患者LVEF下降幅度,并降低心力衰竭新发率。

总结

曲妥珠单抗明显改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后,但曲妥珠单抗或双靶向引起的心脏毒性需要引起注意。未来的临床试验需要进一步关注曲妥珠单抗相关的亚临床心功能不全的检测、预防及治疗。通过了解曲妥珠单抗诱导的心脏毒性的风险因素及在曲妥珠单抗治疗期间适当的心功能监测可以安全有效地使用这种辅助治疗。

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